Ученые обнаружили неожиданный механизм, лежащий в основе некоторых наиболее тяжелых форм ускоренного старения. Они показали, что собственная иммунная реакция организма, а не само повреждение ДНК, может быть ключевым фактором дегенерации тканей. Это открытие может открыть новые терапевтические пути.
Исследование, проведенное учеными Еврейского университета и опубликованное в журнале Genes & Development, сосредоточено на редких генетических заболеваниях, таких как атаксия-телеангиэктазия и синдром Блума. Эти нарушения нарушают способность организма восстанавливать повседневные повреждения ДНК, что приводит к преждевременному старению, неврологическому спаду и повышенному риску рака.
Десятилетиями ученые объясняли эту дегенерацию в первую очередь накоплением невосстановленной ДНК. Новое исследование меняет эту точку зрения, подчеркивая роль хронической иммунной реакции, вызванной фрагментами ДНК, которые просачиваются в клетки.
«Хотя было известно, что как невосстановленное повреждение ДНК, так и врожденная воспалительная реакция способствуют патологии при связанных синдромах, мутации ДНК и гибель клеток исторически находились на переднем плане. Мы обнаружили, что относительный вклад активированной иммунной реакции намного больше, чем первоначально предполагалось», — сообщили The Press Service of Israel профессор Итамар Харель и доктор Марва Бергман. Харель и Бергман были соруководителями исследования.
«Когда восстановление ДНК терпит неудачу, фрагменты ДНК просачиваются в цитозоль клетки», — сказали они. «Сенсор иммунной системы, cGAS, ошибочно принимает эти фрагменты за вирусную инфекцию и запускает хроническую, «стерильную» воспалительную реакцию. Эта реакция, предназначенная для защиты от инфекции, вместо этого подпитывает постоянное повреждение тканей», — объяснили они.
Чтобы проверить, можно ли модифицировать этот путь, исследователи использовали быстро стареющую позвоночную модель, известную как киллифиш. Вместо того чтобы исправлять основные генетические дефекты, они снизили активность cGAS.
«Мы сами не были убеждены, пока не увидели данные», — заявили Харель и Бергман TPS-IL. ««Дымящимся пистолетом» стала наша способность обратить симптомы вспять, фактически не исправляя основные генетические мутации».
Несмотря на постоянное повреждение ДНК, у животных наблюдалось снижение нейровоспаления, улучшение целостности тканей и восстановление репродуктивной функции.
«Это доказало, что организм может выдерживать удивительное количество повреждений ДНК, если мы предотвратим чрезмерную реакцию иммунной системы», — сказали Харель и Бергман.
Исследование также выявило вторую роль cGAS: помимо обнаружения фрагментов ДНК, он может проникать в ядро и вмешиваться в восстановление ДНК, усугубляя клеточный стресс. Эта двойная активность помогает объяснить, как путь ускоряет дегенерацию после активации.
Ученые подчеркнули, что cGAS необходим для противовирусной защиты, поэтому любой терапевтический подход является вопросом баланса, а не подавления.
«Это критический баланс», — сказали они. «Мы не предлагаем полное «отключение» иммунной системы. Вместо этого мы представляем себе «точное модулирование»».
Наиболее непосредственные потенциальные применения связаны с редкими нарушениями репарации ДНК, где воздействие на путь cGAS может предложить новый терапевтический путь. Как сообщили исследователи TPS-IL: «Это может привести к идентификации cGAS и его нижестоящих сигналов в качестве мишеней для лекарств для смягчения фенотипов нарушений репарации ДНК».
Помимо лечения, результаты могут также помочь уточнить мониторинг заболеваний. Измерение активности в пути cGAS может служить биомаркером для отслеживания прогрессирования и реакции на терапию. В более широком смысле работа указывает на развивающиеся стратегии «геропротекции» — вмешательства, направленные на уменьшение воспалительного повреждения тканей при различных возрастных состояниях.
Хотя выводы еще находятся на ранней стадии и в основном основаны на моделях животных, они предполагают более широкий биологический принцип: возрастное снижение может быть обусловлено не только накопленным ущербом, но и тем, как организм реагирует на него.
В дальнейшем команда планирует более детально изучить различные роли cGAS в иммунитете и репарации ДНК, чтобы выявить более безопасные способы настройки этого пути.
Связанные темы
