По сообщению Песаха Бенсона • 14 декабря 2025 г.
Иерусалим, 14 декабря 2025 г. (TPS-IL) — Израильские и нидерландские исследователи представили новую методику, позволяющую ученым точно измерять скопления токсичных белков, связанные с болезнью альцгеймера. Это долгое время было недостижимой целью и может открыть новые пути для изучения и, в конечном итоге, диагностики деменции.
Технология, известная как FibrilPaint в сочетании с тестом FibrilRuler, позволяет напрямую измерять длину амилоидных фибрилл тау, пока они еще находятся в растворе, даже при чрезвычайно низких концентрациях. Поскольку накопление и рост этих фибрилл тесно связаны с болезнью альцгеймера и связанными с ней формами деменции, возможность количественно определить их размер представляет собой значительный прорыв в этой области.
Исследование возглавили профессор Ассаф Фридлер из Института химии Еврейского университета в Иерусалиме и профессор Стефан Г. Д. Рюдигер из Утрехтского университета. Результаты были опубликованы в рецензируемом журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Болезнь Альцгеймера и ряд других нейродегенеративных расстройств характеризуются аномальным накоплением белков тау в мозге. Белки тау — это нормальные, необходимые белки в мозге, которые помогают нервным клеткам поддерживать их внутреннюю структуру и функционирование. Однако проблемы возникают, когда тау изменяет свою форму и начинает аномально слипаться. Со временем эти белки неправильно сворачиваются и образуют удлиненные амилоидные фибриллы — структуры, которые, как считается, коррелируют с прогрессированием заболевания. Несмотря на их важность, ученым было трудно напрямую измерять длину фибрилл в растворе в реалистичных биологических условиях.
«Длина фибрилл тау — это не просто деталь, это ключевой параметр патологического процесса», — сказал Фридлер. «До сих пор было чрезвычайно трудно напрямую измерять размер фибрилл в растворе, особенно при тех крошечных концентрациях, которые встречаются в реальных биологических образцах».
Большинство существующих методов основаны на микроскопии или биохимических методах, требующих большого количества материала, извлекающих фибриллы из их естественной среды или дающих лишь косвенные оценки размера. Эти ограничения затрудняли наблюдение за тем, как фибриллы растут, фрагментируются или реагируют на потенциальные лекарства и биологические пути.
В основе нового подхода лежит FibrilPaint1 — короткий пептид из 22 аминокислот, разработанный для выполнения функции высокоселективного флуоресцентного зонда. В отличие от обычных красителей, FibrilPaint1 плотно связывается с амилоидными фибриллами, игнорируя отдельные молекулы тау, которые еще не агрегировали, что позволяет исследователям отличать вредные структуры от безвредных белков в сложных образцах.
«Мы хотели получить зонд, который ведет себя как умный ключ», — сказал Рюдигер. «Он находит амилоидные фибриллы, включая самые ранние, и игнорирует остальную часть переполненной биологической среды. FibrilPaint1 делает именно это».
Зонд распознает широкий спектр фибрилл тау, в том числе полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера, кортикобазальной дегенерацией и фронтотемпоральной деменцией. Он также связывает фибриллы, образованные другими амилоидными белками, связанными с заболеваниями, такими как амилоид-бета, альфа-синуклеин и хантингтин, при этом демонстрируя незначительное фоновое связывание с сывороткой крови, клеточным лизатом или неамилоидными агрегатами.
Чтобы превратить этот селективный зонд в количественный измерительный инструмент, исследователи объединили его с методом микрофлюидики, известным как анализ дисперсии, индуцированной потоком. В тесте FibrilRuler FibrilPaint1 связывается с фибриллами в растворе, и образец проходит через микроскопический капилляр. То, как флуоресцентный сигнал распространяется во время потока, выявляет эффективный размер комплекса фибрилла-зонд, позволяя исследователям напрямую рассчитывать длину фибрилл.
«По сути, это молекулярная линейка, которая работает внутри самой жидкости», — сказал Фридлер. «Нам больше не нужно иммобилизовать фибриллы на поверхности или полагаться на большие объемы материала. Мы можем количественно определить длину фибрилл непосредственно в растворе».
Используя объемы образцов менее микрометра, команда измерила фибриллы тау длиной от четырех молекулярных слоев до более чем 1100 слоев, даже при наномолярных концентрациях. Исследователи заявили, что такой уровень чувствительности и разрешения ранее не был достижим для амилоидных фибрилл в растворе.
Новая методика имеет немедленную ценность для фундаментальных исследований болезни Альцгеймера и связанных с ней форм деменции. Позволяя ученым напрямую измерять длину фибрилл тау в растворе, при очень низких концентрациях и в сложных биологических смесях, метод позволяет внимательно отслеживать, как эти токсичные белковые структуры образуются, растут и распадаются со временем. Исследователи теперь могут изучать самые ранние стадии развития фибрилл, сравнивать фибриллы из разных заболеваний или образцов пациентов и наблюдать, как условия окружающей среды влияют на поведение фибрилл, — все это в условиях, которые более точно отражают то, что происходит в организме.
Помимо фундаментальных исследований, этот подход может также ускорить разработку лекарств и информировать будущие диагностические методы.
А в более долгосрочной перспективе, «если мы сможем напрямую измерять размер амилоидных фибрилл в материале пациента, таком как спинномозговая жидкость, мы можем получить новый тип биомаркера для деменции», — сказал Рюдигер.
Фридлер подчеркнул, что клиническое применение потребует дальнейшей разработки и валидации.
Связанные темы
